Cientistas revelam como funciona a anestesia geral

Cientistas revelam como funciona a anestesia geral

Um estudo em cérebros de camundongos e ratos revela como a anestesia geral diminui a atividade cerebral de alta frequência ao enfraquecer as sinapses

Aclamado como um dos avanços médicos mais importantes, a descoberta dos anestésicos gerais – compostos que induzem a inconsciência, impedem o controle dos movimentos e bloqueiam a dor – ajudou a transformar operações perigosas e traumáticas em cirurgias seguras e de rotina. Mas, apesar de sua importância, os cientistas ainda não entendem exatamente como funcionam os anestésicos gerais.

Agora, em um estudo publicado no Journal of Neuroscience, pesquisadores do Instituto de Ciência e Tecnologia da Universidade de Pós-Graduação (OIST) e da Universidade de Nagoya revelaram como um anestésico geral comumente usado chamado isoflurano enfraquece a transmissão de sinais elétricos entre os neurônios, em junções chamadas sinapses.

“É importante notar que descobrimos que o isoflurano não bloqueou a transmissão de todos os sinais elétricos igualmente; o anestésico teve o efeito mais forte nos impulsos de frequência mais alta que são necessários para funções como cognição ou movimento, enquanto teve efeito mínimo nos impulsos de baixa frequência que controlam funções de suporte vital, como a respiração “, disse o professor Tomoyuki Takahashi, que lidera a Unidade de Função Sináptica Celular e Molecular (CMSF) do OIST. “Isso explica como o isoflurano é capaz de causar anestesia, preferencialmente bloqueando os sinais de alta frequência.”

Nas sinapses, os sinais são enviados pelos neurônios pré-sinápticos e recebidos pelos neurônios pós-sinápticos. Na maioria das sinapses, a comunicação ocorre por meio de mensageiros químicos – ou neurotransmissores.

Quando um impulso nervoso elétrico, ou potencial de ação, chega ao final do neurônio pré-sináptico, isso faz com que as vesículas sinápticas – minúsculos ‘pacotes’ de membrana que contêm neurotransmissores – se fundam com a membrana terminal, liberando os neurotransmissores no espaço entre os neurônios . Quando neurotransmissores suficientes são detectados pelo neurônio pós-sináptico, isso dispara um novo potencial de ação no neurônio pós-sináptico.

A unidade CMSF usou o cérebro de rato para estudar uma sinapse gigante chamada cálice de Held. Os cientistas induziram sinais elétricos em frequências diferentes e então detectaram os potenciais de ação gerados no neurônio pós-sináptico. Eles descobriram que, à medida que aumentavam a frequência dos sinais elétricos, o isoflurano tinha um efeito mais forte no bloqueio da transmissão.

Para corroborar as descobertas de sua unidade, Takahashi procurou o Dr. Takayuki Yamashita, um pesquisador da Universidade de Nagoya que conduziu experimentos em sinapses, chamadas sinapses cortico-corticais, no cérebro de ratos vivos.

Yamashita descobriu que o anestésico afetava as sinapses da superfície cortical de maneira semelhante ao cálice de Held. Quando os camundongos foram anestesiados com isoflurano, a transmissão de alta frequência foi fortemente reduzida, enquanto houve menos efeito na transmissão de baixa frequência.

“Esses experimentos confirmaram como o isoflurano age como um anestésico geral”, disse Takahashi. “Mas queríamos entender quais mecanismos subjacentes o isoflurano almeja para enfraquecer as sinapses dessa maneira dependente da frequência.”

Rastreando os alvos

Com pesquisas adicionais, os pesquisadores descobriram que o isoflurano reduziu a quantidade de neurotransmissor liberado, tanto por diminuir a probabilidade de as vesículas serem liberadas quanto por reduzir o número máximo de vesículas capazes de serem liberadas de cada vez.

Os cientistas, portanto, examinaram se o isoflurano afetou os canais de íons de cálcio, que são fundamentais no processo de liberação das vesículas. Quando os potenciais de ação chegam ao terminal pré-sináptico, os canais de íons de cálcio na membrana se abrem, permitindo que os íons de cálcio entrem. As vesículas sinápticas detectam esse aumento de cálcio e se fundem com a membrana. Os pesquisadores descobriram que o isoflurano reduziu o influxo de cálcio ao bloquear os canais de íons de cálcio, o que por sua vez reduziu a probabilidade de liberação de vesículas.

“No entanto, este mecanismo por si só não poderia explicar como o isoflurano reduz o número de vesículas liberadas ​​ou a natureza dependente da frequência do efeito do isoflurano”, disse Takahashi.

Os cientistas levantaram a hipótese de que o isoflurano poderia reduzir o número de vesículas liberadas ​​bloqueando diretamente o processo de liberação das vesículas por exocitose ou bloqueando indiretamente a reciclagem das vesículas, onde as vesículas são reformadas por endocitose e então recarregadas com neurotransmissor, prontas para serem liberadas novamente.

Medindo eletricamente as mudanças na área de superfície da membrana terminal pré-sináptica, que é aumentada pela exocitose e diminuída pela endocitose, os cientistas concluíram que o isoflurano apenas afetou a liberação de vesículas por exocitose, provavelmente por bloquear a maquinaria exocítica.

“Crucialmente, descobrimos que esse bloqueio só teve um efeito importante nos sinais de alta frequência, sugerindo que esse bloqueio na maquinaria exocítica é a chave para o efeito anestesiante do isoflurano”, disse Takahashi.

Os cientistas propuseram que os potenciais de ação de alta frequência desencadeiam um influxo tão massivo de cálcio no terminal pré-sináptico que o isoflurano não pode efetivamente reduzir a concentração de cálcio. A força sináptica é, portanto, enfraquecida predominantemente pelo bloqueio direto da maquinaria exocítica, em vez de uma probabilidade reduzida de liberação de vesículas.

Enquanto isso, os impulsos de baixa frequência desencadeiam menos exocitose, então o bloqueio do isoflurano na maquinaria exocítica tem pouco efeito. Embora o isoflurano reduza efetivamente a entrada de cálcio no terminal pré-sináptico, diminuir a probabilidade de liberação da vesícula, por si só, não é poderoso o suficiente para bloquear os potenciais de ação pós-sináptica no cálice de Held e tem apenas um efeito menor nas sinapses cortico-corticais. A transmissão de baixa frequência é, portanto, mantida.

No geral, a série de experimentos fornece evidências convincentes de como o isoflurano enfraquece as sinapses para induzir a anestesia.

“Agora que estabelecemos técnicas de manipulação e decifração de mecanismos pré-sinápticos, estamos prontos para aplicar essas técnicas a questões mais difíceis, como mecanismos pré-sinápticos subjacentes aos sintomas de doenças neurodegenerativas”, disse Takahashi. “Esse será o nosso próximo desafio.”

 

Referências:

Universidade de Graduação do Instituto de Ciência e Tecnologia de Okinawa (OIST);

Han-Ying Wang, Kohgaku Eguchi, Takayuki Yamashita, Tomoyuki Takahashi. Frequency-dependent block of excitatory neurotransmission by isoflurane via dual presynaptic mechanisms. The Journal of Neuroscience, 2020.

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